Если “восстановительные работы” терпят неудачу

Как правило, клетки могут восстанавливать повреждение генетического материала. Но если гены, контролирующие такие механизмы восстановления, повреждены, то это, обычно, приводит к тяжелым заболеваниям. В настоящее время учеными  Вюрцбурга обнаружены неожиданные мутации гена в случае анемии Фанкони.

Они редки, но чрезвычайно серьезны для пострадавших: заболевания, связанные с дефектами восстановления ДНК. В зависимости от того, какой  восстановительный процесс нарушается, возникают очень разнообразные клинические картины.

Редкая, но опасная: пигментная ксеродерма

Например, если заболеванием кожи является пигментная ксеродерма (xeroderma pigmentosum),  то при ней,  как известно,  XP-белки патологически изменены или полностью отсутствуют.  Пациенты имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, особенно к ультрафиолетовому компоненту. Кожа больного  сильно краснеет после минимального пребывания на солнце, а позже возникают формы воспаления, язвы и рубцы. Впоследствии, могут развиваться доброкачественные и злокачественные опухоли кожи.

"Если это заболевание наступает  в молодом возрасте, то, как правило, мутирует один из, так называемых, генов XP ",  - объясняет Детлев  Шиндлер, профессор Института генетики человека в Университете Вюрцбурга. Мутация приводит к дефекту  белков  и тогда клетка уже не в состоянии преодалеть определенные повреждения ДНК.

"В  данном случае нарушается процесс эксцизионной репарации нуклеотидов (ЭРН, NER)”, - говорит  Шиндлер. При этой многоступенчатой процедуре вырезания и исправления, клетки  могут удалить, как правило, индуцированные ультрафиолетовым  светом, изменения соседних оснований, так называемых, пиримидиновых димеров.  Это может исказить спиральную структуру ДНК-цепи и препятствовать процессам считывания и репликации.

Если  специфический XP-ген мутирует (в  этом случае, ученые говорят о "дефектах типа F"), то страдающие пигментной ксеродермой могут также проявлять атипичные симптомы. Такие,  как поражения почек при недостаточности костного мозга и преждевременное старение (специальный термин для  вышеупомянутого - ‘прогерия’).

Публикация в Американском журнале генетики человека

В настоящее время, в текущем выпуске Американского журнала генетики человека сообщается об исследовании, в котором  важную роль сыграли Шиндлер и его коллеги из Института генетики человека.  Речь идет о двух пациентах, у которых мутации в XPF-генах вызывают заболевание  “анемия Фанкони”. "Мы смогли показать, что в этом случае речь идет о другом типе повреждения ДНК, а именно, о нежелательных двунитевых поперечных сшивках, которые не могут быть восстановлены", - объяснил Шиндлер.

В данной работе исследователи показывают, что XPF-фактор является ключевым членом в системе восстановления ДНК,  с большим количеством функций. В зависимости от точек, в которых есть дефекты, восстановление различных механизмов нарушается. "Затем или нарушается восстановление поражений однонитевых и двунитевых  ДНК, димеров пиримидина,  или нарушается восстановление межцепочных ковалентных сшивок, или оба вместе ", - объяснил Шиндлер.

Таким образом, мутации в единственном гене могут привести к трем  различным генетическим заболеваниям: пигментной ксеродерме, анемии Фанкони, или XFE-синдрому прогерии (синдрому преждевременного старения). Кроме того, атипичные симптомы пигментной ксеродермы, ученые интерпретируют как переход к анемии Фанкони.

Анемия  Фанкони

При анемии Фанкони речь идет о генетически обусловленной ранней форме недостаточности костного мозга, что уже в молодом возрасте связано с риском заболевания раком. В сотрудничестве с исследовательскими группами из Испании, Нидерландов, Англии и США, группа Детлева Шиндлера внесла свой вклад в выяснение генетических причин этого заболевания. За последние несколько лет группа из Вюрцбурга внесла свой вклад в идентификацию нескольких новых генов анемии Фанкони, которые сокращенно называются FANC-гены.

Таким образом, в настоящее время известны 16 FANC -генов, которые вызывают дефекты этого серьезного заболевания. "Для жизнеспособности клеток нашего тела  важнейшую функцию играют, так называемые, гены-'смотрители', которые находят и ликвидируют нарушения в двойной спирали ДНК; это осуществляют FANC-гены, однако, если они не выполняют это, то, как и в случае с анемией Фанкони, сами затронуты генетическими изменениями ", - говорит Шиндлер.

Если только один из FANC-генов отсутствует или не работает должным образом, повреждения накапливаются в геноме с последующим воздействием на здоровье. Согласно генетики человека,  “чтобы быть как можно более здоровым до старости, чтобы предотвратить рак и анемии как можно дольше, мы должны иметь неповрежденными FANC-гены."

Исследования по редким заболеваниям

Действительно, почему исследователи занимаются такими редкими наследственными заболеваниями? "Если они возникают уже в раннем возрасте, то, как правило,  ответственны за это мутации отдельных генов", - говорит Шиндлер. Кроме того, во многих случаях они [мутации отдельных генов] участвуют в развитии распространенных форм болезней у пожилых людей.  Например, при болезни Альцгеймера было обнаружено, что ей предшествовали редкие ранние формы заболевания. Дефекты отдельных генов начинают срабатывать с возрастом. Анализируя нормальные функции этих "генов Альцгеймера", исследователи смогли,  также, выяснить молекулярные причины, часто лежащие в основе начала болезни Альцгеймера на более позднем этапе.

В случае анемии Фанкони также есть следующий 'побочный эффект': "В то время, как люди с двумя дефектными копиями FANC-гена развивают анемию Фанкони, то для женщин только с одной дефектной копией FANC-гена, в некоторых случаях, значительно увеличивается риск рака молочной железы и рака яичников", - говорит Шиндлер. Эта возможность  теперь будет, также, доступна для исследования недавно обнаруженной мутации в гене FANC (XPF = FANCQ). Кроме того, определение генов, чьи дефекты вызывают редкую анемию Фанкони, тем самым   привело к лучшему пониманию причин и вариантов лечения многочисленных форм рака молочной железы и рака яичников.

С восстановлением нуклеотидов, в частности XPD-белка, в Университете Вюрцбурга занималась также профессор Кэролайн Кискер и ее команда из Центра “Рудольф Вирхов”. Ей удалось сделать структурный анализ этого белка, также связанного с несколькими заболеваниями; эта работа тесно связана с генетикой человека.

Литература: Массимо Боглиоло и др.: „Мутации в ERCC4, кодирующего восстановление ДНК эндонуклеазы XPF, вызывают анемию Фанкони.” Американский журнал генетики человека 92, 1-7, 2 мая, 2013